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要点速览
■ CPP可能导致患儿生长潜能和心理健康受损，尽早诊断和干预至关重要
■ CPP早期诊断新方法，临床仍在不断探索
■ 共识指出，对于小年龄且性发育快速进展的患儿，应及时采用GnRHa治疗
引言
中枢性性早熟（CPP）是儿科常见的内分泌疾病，近年来全球患病率呈逐年升高趋势[1]。CPP可导致患儿生长潜能受损及心理健康受影响，因此，对患儿的早期诊断及干预至关重要[1,2]。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）是指南推荐治疗CPP的标准药物，可控制CPP患儿过早的青春期进程，改善成年期终身高（FAH）[1]。本次特别邀请浙江大学医学院附属儿童医院——孙莉颖主任对CPP早期诊断和及时干预的相关研究数据进行解读，以期为CPP早诊早治提供依据。
专家简介
孙莉颖 教授
浙江大学医学院附属儿童医院 小儿、青少年妇科
小儿、青少年妇科科室主任，PAG的开拓和发展先锋。
2017年9月获得“首届白求恩式好医生”提名奖
2017浙江省首届“有温度好医生”获得者
2019年7月开始与浙江省妇女儿童基金会在全国联合开展“保护未来母亲PAG医生培训”项目
2019年12月第五届《医师报》医学家峰会获得“十大医学创新专家”
中国医师协会青春期健康与医学专业委员会青春期医学妇科学组组长
中国医师协会妇科医师分会女性生殖道畸形学组委员
浙江省医师协会青春期健康与医学专业委员会副主任委员
澳大利亚墨尔本皇家儿童医院（RCH）访问学者
国际小儿、青少年妇科联盟（FIGIJ ）委员
亚太小儿、青少年妇科协会（AOSPAG）常务委员
国际小儿、青少年妇科联盟（FIGIJ） PAG研究和培训中心中国内地负责人之一
1. 临床不断探索CPP的早期诊断方式
CPP是由于下丘脑?垂体?性腺轴（HPGA）功能提前启动、促性腺激素释放激素（GnRH）增加，导致性腺发育并分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现，可导致患儿生长潜能受损[1]。不同种族CPP的发病率和患病率各不相同，但目前全球多国均呈现青春发育启动年龄提前，CPP发病率逐年提高的趋势[1]。
由于CPP患儿性发育提前，表现之一是性征过早出现，且患儿的心理发育往往未与性发育同步，所以多出现有心理、社会适应性改变，因此该疾病应引起重视，需及早进行诊断与干预[3]。目前，越来越多的临床研究致力于CPP早期诊断方面的探究，这些结果为临床早诊早治提供了一定的参考。
目前，CPP诊断的主要参考指标是GnRH激发试验，但需多次采血、耗时长、费用昂贵且依从性差，因此，寻找更便捷的方法成为当今儿科内分泌领域的研究热点[2]。一项回顾性研究探讨了黄体生成素（LH）基础值联合子宫体积对不同Tanner分期女童CPP早期的诊断价值。结果显示Tanner B2、B3期LH基础值联合子宫体积诊断CPP的曲线下面积均高于单用子宫体积（P<0.001），B2、B3期LH基础值联合子宫体积诊断CPP的灵敏度分别为58.6%、85.3%，特异度分别为91.0%、87.9%。研究结果表明，LH基础值联合子宫体积用于不同Tanner分期女童CPP的早期诊断有良好的应用价值[2]。
一项回顾性研究比较了84例性早熟女童的子宫、卵巢容积及骨龄指数（BAI）的差异，分析与GnRHa激发试验结果的相关性，通过受试者操作特征（ROC）曲线下面的大小、各参数特异度和灵敏度，判定最佳切割值，结果显示特发性CPP组女童子宫容积、卵巢容积、BAI、LH峰值、LH峰/FSH峰ROC曲线下面积分别为0.96、0.88、0.84、0.99、0.91，且子宫容积对特发性CPP的诊断价值大于卵巢容积、BAI。子宫、卵巢容积及BAI对特发性CPP女童均有早期诊断价值（图1）[3]。
图1 特发性CPP组女童各指标的ROC曲线参数
子宫容积ROC曲线下面积为0.96，切割值为1.78mL时，灵敏度和特异度分别为0.91、0.86；卵巢容积ROC曲线下面积为0.88，切割值为3.15mL时，灵敏度和特异度分别为0.96、0.84；BAI ROC曲线下面积为0.84，切割值为0.15时，灵敏度和特异度分别为0.83、0.72。
另一项研究探讨了盆腔超声检查在不同类别女童性早熟中的诊断价值。收集59例不同类别的性早熟女童（18例单纯乳房过早发育，11例单纯阴毛早生和30例中枢性性早熟）和61例生理年龄相匹配的正常女童（对照组），所有的研究对象均接受盆腔超声检查，测量宫体长度、子宫体积及卵巢体积和宫体/颈比（F/C）并比较。结果显示中枢性性早熟女童子宫长度，子宫体积F/C比值、卵巢纵径、横径、卵巢体积、最大卵泡直径与对照组、乳房过早发育组及阴毛早生组比较显著增加（P＜0.05）。盆腔超声检查可以作为CPP的辅助诊断工具，可为临床的早期诊断及治疗提供重要的信息[4]。
虽然CPP通常表现为生长速度加快和骨骼成熟，但其临床表现有所区别，将CPP描述为临床表现和进展速度的连续统一体更为恰当，其范围从正常变异型或一过性形式到缓慢进展型（SP-CPP）或快速进展型（RP-CPP）（图2）[5]。然而，并非所有的CPP都需要治疗，应重视识别病程进展快的RP-CPP，以避免漏诊或过度治疗，而对于进展缓慢的SP-CPP患儿则采取密切随访观察[6]。因此确认CPP进展类型是临床早期诊断的重要一环。
图2 性早熟的范围从正常变异型或短暂型到缓慢进展型或快速进展型不等
一项旨在探寻使用尿促性腺激素鉴别SP-CPP与RP-CPP方法的前瞻性研究，比较分析SP-CPP和RP-CPP组间初诊时血和尿LH、卵泡刺激素（FSH）以及相关参数的差异，结果显示与SP-CPP组相比，RP-CPP组具有较高的血LH峰值[（18.06±3.68）IU/L比（7.58±2.50）IU/L，P<0.001]和LH/FSH峰值比[（1.67±1.08）IU/L比（0.97±0.43）IU/L，P=0.014]，而其晨尿FSH则低于SP-CPP组。根据ROC曲线分析，晨尿FSH的度临界值取5.91 IU／L时，具有较佳的鉴别灵敏度（76.9％）和特异度（78.3％）。血LH峰值的临界值为9.68 IU/L时。大于等于该值时鉴别RP-CPP与SP-CPP的灵敏度为76.9％，特异度为87.0％；血LH峰值/FSH峰值比的临界值为1.24，大于等于该值时，其鉴别RP-CPP与SP-CPP的灵敏度为69.2%，特异度为73.9%；晨尿FSH的临界值为5.91IU/L，大于等于该值时，其鉴别两者的灵敏度为76.9%，特异度为78.3%与血指标检测结果相似研究结果显示，测定晨尿促性腺激素是一种无创且较可靠的方法，初诊时检测晨尿FSH，对早期CPP分型诊断有一定的辅助意义[7]。
另一项回顾性研究探寻了基础性激素水平、盆腔超声和骨龄对RP-CPP女童的HPGA激活的诊断价值，以期帮助决策是否进行GnRH检测。结果显示实验室基础值 LH ≥ 0.2IU/L、E2 水平 ≥ 50 pmol/L与超声参数如子宫纵径 ≥ 3.5 cm、子宫横径 ≥ 1.5 cm、子宫内膜回声和卵巢体积 ≥ 2 cm3与 RP-CPP 显著相关（P ≤ 0.01）。由研究得出，包含至少三个参数（激素水平和/或超声）的诊断模型，可作为一个有用的初步步骤，用于选择需要进行 GnRH 检测的患者，以早期发现 RC-CPP[8]。
2. 及时干预，恢复正常的生长轨迹
GnRHa作为CPP的标准治疗药物，可有效控制CPP患儿性发育进程，延迟骨骼成熟、改善FAH，避免心理行为问题[1]。《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》提出小年龄且性发育快速进展，尤其是初诊时已呈快速线性生长加速的患儿，应及时采用GnRHa治疗；如初诊时不能确认为快速进展的，建议观察3~6个月，明确是否为快速进展；如性发育进展缓慢，骨龄虽然提前，但生长速率高于正常，预测FAH无明显受损的CPP患儿，无需立即治疗，但应定期监测，反复评估治疗的必要性，并注意与患儿及家长进行充分沟通[1]。
早期应用GnRHa治疗CPP的患儿，主要是小年龄（平均发病年龄6岁）且出现青春期快速进展的患儿。在临床实践中，需要准确定位GnRHa治疗的获益人群，即精准识别RP-CPP患儿[9]。2019年《GnRHa在儿童中的应用：国际联盟更新》推荐：（1）年龄<7岁的女童和年龄<9岁的男童呈进行性CPP，或在青春期发育方面较为提前，初诊时呈快速线性生长加速，青春期快速进展增加了其成年身材矮小的风险，应及时采取GnRHa治疗[10]。
总结
CPP尽早诊断可以使患儿得到及时有效的治疗，恢复CPP患儿正常生长速率，达到FAH，避免或减少对儿童生长发育的影响以及对患儿心理健康的危害。早发现、早诊断、早治疗，为儿童健康成长保驾护航。
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参考文献：
[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J].中华儿科杂志,2023,61(01):16-22.
[2] 王伟,曹妞妞,肖雅,等.黄体生成素基础值联合子宫体积对不同Tanner分期女童中枢性性早熟早期诊断价值的研究[J].中国当代儿科杂志,2023,25(2):159-165.
[3] 张亚茹,杨琍琦.子宫、卵巢容积及骨龄指数对性早熟女童早期诊断的价值[J]. 安徽医药,2015(8):1503-1506.
[4] 徐香芬,陈文娟. 盆腔超声检查在不同类别女童性早熟中的诊断价值[J]. 医学临床研究,2015(1):149-150,151.
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[6] 孙曼青,陆文丽,王伟,等.女童快速进展型中枢性性早熟早期预警及随访标志物的多中心研究[J]. 中华内分泌代谢杂志,2017,33 (4): 312-316.
[7] 马晓宇,杨媛艳,陆文丽,等.晨尿促性腺激素全定量测定在前瞻性鉴别女童中枢性性早熟进展类型中的应用价值[J]. 诊断学理论与实践,2020,19(5):516-520.
[8] Calcaterra V, Klersy C, Vinci F, et al. Rapid progressive central precocious puberty: diagnostic and predictive value of basal sex hormone levels and pelvic ultrasound[J]. J Pediatr Endocrinol Metab. 2020, 33(6):785-791.
[9] 董关萍,傅君芬. 促性腺激素释放激素类似物在儿童中枢性性早熟中的应用[J]. 中华实用儿科临床杂志,2021,36(4):241-243.
[10] Bangalore Krishna K, Fuqua JS, Rogol AD, et al. Use of Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Children: Update by an International Consortium[J]. Horm Res Paediatr. 2019;91(6):357-372.
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