作者：蔡伟, 尹大龙
文章来源：国际外科学杂志, 2023, 50(12)
摘要
肝细胞癌肿瘤自发性破裂出血是此类患者最常见的急腹症病因，也是危及生命的严重并发症。其起病急、病情凶险，需要及时诊断及早期干预以挽救患者生命，改善预后。肿瘤破裂出血的治疗方式繁多，包括介入止血、消融术、肝切除术等，可根据患者的实际情况选择急诊肝切除术、介入止血后的综合治疗、止血后的限期肝切除手术、外科手术联合消融治疗、肝移植术等治疗方式。个体化治疗方案的制定，对于患者的预后至关重要。本文就肝细胞癌患者肿瘤破裂的研究进展，结合笔者单位的临床实践经验，就其原因、诊断、治疗方式的选择和预后预测等进行重点讨论。
1 肝细胞癌破裂的原因、诊断和初步处理
研究显示，肝细胞癌患者肿瘤破裂可由多种因素导致，其主要原因包括咳嗽和便秘致腹内压增高、病灶在短时间内呈快速外生性生长、肿瘤侵犯肝被膜、凝血功能障碍、肿瘤侵袭肝内血管导致肿瘤内压力升高等[3,6,7]。其诊断主要依靠患者的症状体征、影像学检查和腹腔是否存在血性腹水等[7]。腹痛是最常见的临床表现，由于33%~99%的患者会出现失血性休克，因此常出现低血压和其他一些低血压相关的症状。对既往有肝炎、肝硬化等慢性肝脏疾病史，突发上腹部疼痛或既往疼痛加剧，同时伴不明原因休克、右上腹查体阳性体征等，应考虑可能出现肿瘤破裂出血。而患者无肝脏恶性肿瘤、肝硬化或肝炎病史时，诊断较为困难，影像学检查十分必要。腹部超声是最常用的筛查手段，而超声造影相较于常规超声的优势更为明显：可以通过造影剂外溢的量和腹腔积液量的多少来判断肿瘤破裂出血的程度。腹部CT检查也是较为常用的诊断方法，根据CT表现可明确腹腔积血的存在，同时可以显示肿瘤的大小、数量、位置和肝内血管的关系、是否出现转移等。约有75%的患者可以通过CT或超声检查来进行诊断，此外，约有86%的患者能通过腹腔穿刺术来诊断肿瘤破裂出血[3,4,5]。精确的诊断评估对肝细胞癌肿瘤破裂患者治疗方案的选择是十分重要的[3]。
当诊断考虑肿瘤破裂出血时，应嘱患者严格卧床休息、禁食水，同时密切监测生命体征变化。患者出血量少、裂口小、伴有远处转移、不能耐受经导管血管栓塞术(Transcatheter arterial embolization, TAE)、经导管动脉化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization, TACE)或外科手术者，重点是维持血容量及生命体征，治疗上先予以止血、补液扩容、输注血液制品、护肝、营养支持等对症处理。但是，由于不能根除引起破裂出血的病因，保守治疗效果总体较差，止血成功率约为40%，住院期间死亡率超过66%，1年生存率不足20%[8]。当然，单纯保守治疗主要是针对终末期肝细胞癌患者，此类患者多伴有黄疸和腹水，肝功能评级多为B级或C级。但是对于非晚期肝细胞癌患者，在保守治疗的初步处理过程中，应同时评估患者的肝功能和肿瘤分期，积极考虑进一步治疗[6]。
2 肝细胞癌肿瘤破裂的治疗方法选择
肝细胞癌患者肿瘤破裂出血多数以急腹症为首发症状就诊，常伴有休克、意识淡漠、晕厥等症状[3]，因此临床医护人员在积极止血、抗休克、抢救生命的同时，还需考虑肿瘤后续治疗的问题。由于多数患者既往未发现患有肝脏恶性疾病，待发现时已出现肿瘤破裂，需要在急诊状态下、短时间内作出治疗抉择，因此，患者和家属的依从性也会影响到预后。日本肝癌研究小组认为，不管肿瘤的大小、数量以及有无脉管的侵犯，应该直接将肝细胞癌患者肿瘤破裂出血划分为T4期，即肿瘤晚期[9]。
2.1 介入治疗
由于肝细胞癌的血液供应主要来自于肝动脉，因此TAE对肝细胞癌患者肿瘤破裂出血的止血成功率可达86%~99%[13]。但是，急诊介入治疗的选择常常为TAE，而不是TACE，因为此时最重要的目的是短时间内止血。研究发现，TAE对肿瘤破裂患者的肝脏功能损害更小，有利于进行再次介入止血操作或限期开展肝脏切除手术[14]。理论上增加局部化疗、将TAE"进化"为TACE，既可以栓塞肝动脉进行止血，又可以通过局部化疗联合栓塞来治疗肿瘤，为外科医师进行肝切除术的评估争取时间，提高二期手术的切除率，抗肿瘤效果更佳[3,4,15]。因此，在对患者进行介入治疗方式的选择时，要兼顾患者的肝脏储备功能，避免止血后发生肝衰竭等严重并发症。有文献报道，在介入治疗以后，有近20%的患者在1周内会出现肿瘤的再次出血，预后极差，病死率高达52%[15]。介入止血失败或患者短期内再次出血的处理十分棘手，文献报道可以再次行TAE或TACE治疗，但是失败率较高[13]。在患者生命体征不平稳的情况下，如何应对TAE、TACE失败或再出血是需要临床医师面对的严峻问题。
2.2 急症止血治疗
急症止血的方法包括急症止血术和急症肿瘤切除术。在过去，急症止血术包括纱布填塞、局部姑息性切除＋缝扎、肝动脉结扎、消融术、无水酒精注射等，曾是肝细胞癌患者肿瘤破裂出血的首选方法[13]。但是随着介入手术的出现，传统以止血为目的的急症手术逐渐减少。近年来，随着对肝细胞癌认识的深入，学术界又重新开始审视其价值和地位。肝周纱布填塞常用于肝脏外伤性破裂时，对于肝细胞癌患者的肿瘤破裂出血，填塞纱布会带来继发感染及拔除时可能再出血等问题，一般较少使用[13]。但是当介入治疗失败，需要急诊开腹止血而又难以施行肿瘤切除术时，有时只能选择进行外科手术纱布填塞止血。填塞纱布的总体原则是等患者生命体征平稳、凝血功能改善、血流动力学稳定后及时取出，时间要求在2~3 d内[13]。纱布填塞有时可以和姑息性切除结合以取得更好的效果。肝动脉结扎法适用于一般情况较差、不宜行肝脏切除手术的患者，常在剖腹手术中进行，可同时清除腹腔积血，但是患者术后发生腹部感染、胆漏等并发症的风险较高，其效果较射频消融术及微波消融术差，患者最后的病死率高，目前已很少采用[3,4,15]。消融术是通过热效应使肿瘤出血血管及周围组织凝固，使出血得到控制。射频消融术是在CT或超声等影像引导下，将消融穿刺针插入肿瘤内，利用射频产生的热效应在肿瘤周围形成反应带，通过减少肿瘤的血供来止血，同时也可以对肝脏肿瘤进行治疗，因此其在治疗肝癌破裂出血时具有很大的优势。微波固化术通过热效应使肿瘤组织凝固而将出血血管闭塞，从而达到止血的效果，同时亦兼顾了肝癌的治疗。但是，如果肿瘤直径过大，射频和微波的热效应无法覆盖全部病灶，使得这两种方法的使用具有局限性[6,7,8]。
2.3 肝切除术和术中灌洗
既往认为，肝细胞癌破裂出血的患者多伴有肝硬化、门静脉高压症、凝血功能异常和贫血等，手术切除率低，并且围手术期死亡率高，不宜行外科手术处理。国内大宗病例报道回顾性分析了85例肝癌破裂出血患者的资料，根据治疗方式的不同分为由41例手术切除组成的手术组和44例行TACE的介入组，结果显示，手术组患者术后中位生存时间为20.8个月，介入组患者术后中位生存时间为19.7个月，表明手术切除与介入均是治疗肝癌破裂出血的有效手段，TACE治疗对患者创伤小、术后影响小，且能够显著降低术后并发症发生率，在没有进行后续相关的抗肿瘤治疗情况下，两种治疗方式均可获得相似的远期生存率，在临床中可根据患者自身情况进行选择[16]。Aoki等[17]报道了迄今为止关于肝细胞癌患者破裂出血的规模最大的临床研究，结果显示，肝切除术后的1、3、5年的总生存率分别为76.0%、48.6%和33.9%，而TACE后的1、3、5年的总生存率分别为39.7%、14.1%和6.0%。结果显示，包含肝切除术的综合治疗比单纯TACE治疗可以让患者有更多的生存获益。Lee等[5]的研究显示，行分阶段肝切除术的患者，总生存率明显高于单纯行TACE的患者。
肝切除术中的细节处理与预后的相关性已逐渐受到关注[18]。其中术中联合药物、蒸馏水进行灌洗腹腔、手术时机选择、手术方式、切除范围等被认为与患者的预后相关。5-氟尿嘧啶是一种抗代谢药，主要用于治疗肿瘤，是一种常见的化疗药物。在肝细胞癌患者肿瘤破裂出血进行手术时，可以联合温盐水(42 ℃的0.9%氯化钠溶液)进行腹腔灌注，以降低腹腔种植转移和网膜转移的发生率[3,19]。采用蒸馏水浸泡肿瘤细胞15 min，即可使细胞全部裂解，因此，在手术中通常还可以选择使用蒸馏水进行腹腔灌洗。研究显示，其1、3、5年无瘤生存率及总生存率明显高于未使用蒸馏水灌洗的患者。将此方法应用到肝细胞癌破裂出血的患者中，可延缓肿瘤复发，提高生存率[20,21]。近年来兴起的腹腔热灌注化疗也可以防治肿瘤复发[3,19,20,21]，提高远期生存率。
肝细胞癌患者肿瘤破裂出血手术时机的选择问题，存在较大争议，是选择在肿瘤破裂的当时立刻进行急诊外科手术，还是等初步止血完成后、患者生命体征及血流动力学稳定下来，再选择或早或晚的延期手术？Ou等[22]报道，虽然急诊肝切除手术可以最大程度地减少肿瘤种植转移的可能，但是术后30 d死亡率高达11%，与限期手术相比，其在远期疗效的评估中无明显优势[13,21]。因此，笔者所在中心通常对生命体征和血流动力学稳定，并且肝脏储备功能良好的患者，考虑选择急诊肝切除手术，但是对于生命体征和血流动力学不稳定的患者，推荐先行介入止血，然后评估病情后行限期手术治疗。Wu等[12]对肿瘤破裂出血后行肝切除手术时间不同的130例患者进行了分析，结果显示，选择在肿瘤破裂后8 d内行早期肝切除手术，与延迟肝切除手术患者相比，腹膜腔种植率更低、无复发生存期更长。
目前，肝肿瘤破裂出血的患者多采用开腹肝切除的手术方式，腹腔镜微创技术的报道相对较少。研究证实，肝细胞癌破裂出血患者手术中的气腹不会增加腹膜种植转移的风险。在腹腔镜直视下还可以清除血凝块，降低了腹膜转移的可能性，对于术后复发腹腔转移的患者，还可以行腹腔镜下腹膜转移灶切除[23]。Lang等[24]对33例肝癌破裂出血患者进行腹腔镜探查，使其中12例患者避免了不必要的肝切除手术(经评估无法切除肿瘤)，使得该类患者得到了及时的综合治疗，并且腹腔镜探查后无戳孔转移和腹膜转移。Belgaumkar等[25]对3例肝肿瘤破裂出血患者施行了腹腔镜手术，其中肝癌2例：1例随访27个月后无复发，另1例随访了18个月后复发。Yoshiya等[26]对1例肝癌破裂出血的患者先行介入止血治疗，待血流动力学稳定后施行腹腔镜下左半肝切除术，恢复良好。吴波等[21]对7例肝癌破裂出血患者成功施行了腹腔镜肝切除手术，与开放手术的对照组比较，术中出血量明显减少，术后住院时间明显缩短，差异均有统计学意义(P<0.05)。7例患者均未出现切口和腹腔种植，两组患者无瘤生存率及总生存率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。对肝细胞癌破裂出血患者，经过详细评估后选择腹腔镜肝切除术是安全可行的。在病灶切除的同时联合大网膜切除或腹腔热灌注可以有效降低患者术后的腹膜腔种植转移率[27]。
2.4 肝移植术
肝移植是肝细胞癌患者根治性治疗方案之一，但对肿瘤破裂出血的患者，由于病情急、短时间内很难找到合适的供体，限制了其在这方面的应用。同时由于术后复发率和远期疗效可能不理想，目前尚无法获得大数据分析结果，是否值得推广应用值得商榷[3]。
2.5 转化治疗
对于初始不可切除的肝细胞癌患者出现肿瘤破裂，经介入治疗成功止血后，经评估合适的患者可以配合靶向和(或)免疫治疗，延长患者生命。研究发现，接受TACE联合靶向药物治疗方案的肝细胞癌合并肿瘤破裂出血患者，其出血再发生率明显降低，分析原因，可能在于TACE将供血动脉堵塞，起到即刻止血的目的，同时靶向药物有抗血管生存的作用，用于晚期肝细胞癌患者治疗后，病灶血供明显减少，同时肝脏动脉血管明显缩小，采用此方案并不会增加并发症的发生，是一种安全的治疗手段[28]。杨洁等[29]对1例肝细胞癌肿瘤破裂出血后的患者进行介入止血操作后，选择靶向联合免疫的转化治疗方案，最终成功降期，实现肿瘤的R0切除，术后随访7个月，肿瘤未复发。转化治疗的目的不仅是提高手术切除率，还包括通过综合治疗手段取得比单一治疗更佳的疗效及预后。
2.6 预后预测分析
近年来，肝细胞癌患者肿瘤破裂出血治疗后的长期生存率较以往显著升高[30]，但总体预后仍未令人满意。我国多中心研究证实，伴有高血压、肝硬化、高胆红素血症、肿瘤最大径大于5 cm和腹腔存在积液是肝细胞癌破裂的独立危险因素[31]。肿瘤破裂出血本身是影响患者行肝切除术后总体生存的独立预后因素，但并不是患者无瘤生存的独立预后因素。Wu等[32]回顾性分析了129例接受了肝切除术的肝细胞癌肿瘤破裂出血患者的资料，构建了包含由肿瘤体积、术前甲胎蛋白水平、碱性磷酸酶水平3个指标构成的预测评分系统来探究影响术后生存的因素。结果显示，该评分系统与经典的BCLC系统相比，具有更优的同质性和鉴别力。在预测无瘤生存期方面，结果类似，是一个新的简单有效的预后模型。
3 结语
肝细胞癌患者肿瘤破裂出血起病急、病情凶险，需要及时诊断及早期干预以挽救患者生命，改善预后。TAE和(或)TACE主要适用于急性出血的治疗，可避免全身麻醉和外科手术的打击，并且可以重复操作、最大程度地保护正常肝组织，但是介入治疗后的再出血风险较高，同时癌组织中血管内皮生长因子的高表达促进了微血管生成，增加了肿瘤复发、转移的风险[33]。肝切除术能同时兼顾止血及肿瘤根治，主要适用于患者一般情况良好、无远处转移、可以耐受手术的前提下。目前认为急诊介入止血操作后选择包括肝切除术在内的综合治疗是最为有效的方法。提倡采取多学科综合诊疗模式，进行个体化方案治疗，在临床工作中，如何提高患者破裂出血的早期预测、诊断和治疗率，提高患者的生存率，仍值得进一步研究。
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